JASN：中南大学湘雅二院陈安群教授团队发现肾纤维化新元凶—RARRES1通过 KHDRBS1/Src/p-STAT3 信号轴促进肾小管纤维化

研究背景

慢性肾脏病（CKD）是全球重要的公共卫生问题，肾脏纤维化是CKD的核心病理标志，但其分子机制尚未完全阐明。维甲酸受体应答蛋白1（RARRES1）在健康肾脏中主要表达于足细胞，而在CKD患者肾间质中显著上调，其在肾脏纤维化中的功能与机制尚不明确。2026年4月，中南大学湘雅二院陈安群教授团队在Journal of the American Society of Nephrology（IF 9.4）发表题为“Retinoic Acid Receptor Responder Protein 1 Promotes Tubular Fibrosis via the KH RNA Binding Domain Containing, Signal Transduction Associated 1/Steroid Receptor Coactivator/p-Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Axis”的文章，研究表明RARRES1通过KHDRBS1-Src-p-STAT3信号轴在调节肾脏纤维化中发挥重要作用。

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研究结果

1、近端肾小管特异性敲除或过表达RARRES1影响肾纤维化

作者通过Nephroseq数据库分析并结合临床肾组织免疫共染验证，发现CKD患者肾小管间质RARRES1表达升高与肾功能下降和纤维化进展有关。CKD进展过程中，RARRES1在近端肾小管上皮细胞中的表达显著上调。接下来，作者构建了近端小管特异性RARRES1敲除小鼠并建立UUO和叶酸诱导的CKD模型，发现在两种模型中，RARRES1敲除小鼠均出现肾小管损伤减轻、肾小管间质纤维化也得到显著改善，胶原堆积减少、FN和α-SMA蛋白水平的降低，表明RARRES1敲除抑制肾纤维化。进一步构建近端小管特异性RARRES1 过表达小鼠并建立UUO模型，发现RARRES1过表达小鼠出现更严重的肾小管损伤和细胞外基质沉积，I型胶原、α-SMA和纤维连接蛋白表达显著升高；表明近端小管RARRES1上调促进了慢性肾脏病肾纤维化的形成。

图1. 近端肾小管特异性RARRES1的过表达加剧了UUO小鼠的肾脏纤维化

2、RARRES1-KHDRBS1相互作用促进STAT3磷酸化和促纤维化信号转导

作者研究发现可溶性RARRES1是促纤维化反应的主要形式，并具有潜在生物标志物价值。随后，探究了RARRES1促纤维化表型的分子机制，发现KHDRBS1是可溶性RARRES1的核心结合靶点，进一步结构域分析表明RARRES1的AA229–272区段是二者的关键结合域。STRING蛋白互作数据库预测STAT3为KHDRBS1的下游效应分子，RARRES1过表达可显著促进STAT3 Tyr705位点磷酸化，提示STAT3通路激活依赖于RARRES1。免疫共沉淀实验进一步表明RARRES1、KHDRBS1和STAT3形成复合体，KHDRBS1缺失抑制了RARRES1诱导的STAT3在Tyr705的磷酸化，表明KHDRBS1是依赖RARRES1的STAT3磷酸化的重要介体。利用AAV9在小鼠体内进行肾小管特异性过表达RARRES1，发现其加剧了UUO模型小鼠的肾脏纤维化，而STAT3特异性抑制剂S3I-201的治疗部分挽救了这种病理性恶化。以上发现证实了磷酸化的STAT3(Tyr705)可能是RARRES1-KHDRBS1信号轴的下游效应器，通过酪氨酸磷酸化介导的激活来推动肾脏纤维化的形成。进一步机制研究发现Src是使STAT3磷酸化的中间激酶，通过激活STAT3来推动纤维化的发生。

图2. RARRES1-KHDRBS1相互作用促进STAT3磷酸化和纤维化信号转导

研究结论

本研究阐明了RARRES1通过与KHDRBS1相互作用，调控Src介导的STAT3磷酸化，在肾纤维化中发挥关键作用。这些发现增强了对肾脏纤维化的分子基础的理解，并为慢性肾脏病的治疗确定了潜在的新型靶点。