Nat Commun (IF 18.1): 重医胡文全、天坛医院李凯、中科大段亚君团队揭示ACSS2促进MASLD向MASH转变的关键机制

论文标题：ACSS2-KAT5 complex-driven histone crotonylation orchestrates a pro-inflammatory program to promote the transition from MASLD to MASH

发表期刊：Nature Communications（IF 18.1）

合作客户：重庆医科大学附属第二医院 胡文全、北京天坛医院 李凯 联合 中国科学技术大学附属第一医院 段亚君团队

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WB和QPCR实验证明Acss2成功过表达

Aif1过表达效果验证

研究背景

炎症是推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展的关键驱动因素，MASH 疾病侵袭性强，与较高的肝脏相关死亡率密切相关，但介导肝脏炎症启动与持续的分子机制尚不明确。近期重庆医科大学附属第二医院胡文全、北京天坛医院李凯联合中国科学技术大学附属第一医院段亚君团队在 Nature Communications（IF 18.1）上发表文章 ACSS2-KAT5 complex-driven histone crotonylation orchestrates a pro-inflammatory program to promote the transition from MASLD to MASH，该研究揭示 ACSS2 可独立于经典脂合成通路，以表观调控分子身份驱动 MASLD 向 MASH 进展，凸显 ACSS2 作为 MASH 极具前景的治疗靶点的潜力。

研究结果

1、肝细胞特异性ACSS2缺陷减轻了HFFD/MCD/CCl4诱导的炎症并抑制了MASH的发展

作者发现患有 MASH 的人和小鼠肝脏 ACSS2 表达上调，并且 ACSS2 水平与关键的炎症趋化因子相关。因此作者假设 ACSS2 通过驱动肝脏炎症，促进了 MASLD 向 MASH 的进展。为探究肝细胞中 ACSS2 的作用，作者构建了肝细胞特异性 ACSS2 敲除小鼠（Acss2-HKO），发现喂食 HFFD 的 Acss2-HKO 小鼠相较于对照，肝肿大减轻，肝重与体重比降低，代谢特征改善，血清 ALT 和 AST 水平以及肝脏和血清中甘油三酯的蓄积均显著减弱，肝脏脂肪变性和纤维化程度减轻，肝脏炎症反应和巨噬细胞浸润及脂质蓄积减少。作者采用了 CCl4 诱导的肝损伤模型进一步验证了 ACSS2 的作用，发现肝细胞特异性敲除 ACSS2 显著减轻了 CCl4 诱导的炎症细胞浸润和肝损伤。这些结果表明 ACSS2 主要通过炎症调节调控 MASH。进一步通过 AAV8 介导肝细胞特异性过表达 ACSS2 开展功能获得实验，证实 ACSS2 过表达加剧了 HFFD 诱导的 MASH 进展。

图1 ACSS2在肝细胞特异性缺乏可改善高脂肪高果糖饮食诱导的代谢综合征

2、ACSS2通过调控AIF1表达促进肝细胞衰老

ACSS2 缺陷通过减轻肝细胞衰老缓解了 MASH，作者进一步探究 ACSS2 调控肝细胞衰老的潜在机制，通过生信分析识别关键介导因子，发现仅 AIF1 表达与 ACSS2 水平呈正相关。人肝组织切片的免疫组化染色显示，MASH 患者的 AIF1 表达显著上调，这与 ACSS2 的表达模式一致。体内研究显示，Acss2-HKO 小鼠的 AIF1 表达显著降低，体外结果发现在 PA 处理的 MIHA 细胞和原代肝细胞中，ACSS2 敲低降低了 AIF1 蛋白水平，而 ACSS2 过表达则增加了 AIF1 蛋白水平。AIF1 敲低可降低促炎细胞因子水平、抑制肝细胞衰老，AIF1 过表达则发挥相反效应；在 Acss2-HKO 小鼠肝细胞过表达 AIF1 能够逆转 ACSS2 缺失带来的保护作用，证实 AIF1 是 ACSS2 的关键下游效应因子。机制研究发现 ACSS2 与 KAT5 形成复合物，通过组蛋白巴豆酰化上调 AIF1 的转录，从而诱导肝脏炎症，并导致衰老肝细胞的异常积累，后者进一步增强促炎细胞因子的产生，引发慢性炎症的恶性循环，直接促进单纯性脂肪变性向 MASH 的进展。

图2 ACSS2通过调节AIF1表达来调控肝细胞衰老

3、ACSS2的药理学抑制可显著抑制HFFD诱导的MASH

作者在 MASH 模型中评估了 ACSS2 抑制剂（ACSS2i）的治疗潜力，发现 ACSS2i 处理可显著降低体重与肝体比，降低血清肝损伤标志物，以及血清和肝脏的甘油三酯水平，改善了系统性胰岛素抵抗和葡萄糖稳态，减轻了肝脂肪变性、炎症和纤维化。这一效应伴随着脂质生成的抑制，脂滴积累的减少，炎症和纤维化相关基因表达的下调，以及 AIF1 表达的降低，这些共同作用于缓解肝细胞衰老。综上所述，本研究证明了肝 ACSS2 缺乏通过下调 AIF1 介导的肝细胞衰老，缓解了 HFFD 诱导的代谢性脂肪性肝炎。

图3 ACSS2的药理学抑制可显著抑制HFFD诱导的MASH

研究结论

本研究揭示了 ACSS2 与 KAT5 形成复合物，通过组蛋白巴豆酰化介导 AIF1 转录激活，进而促进肝脏炎症与肝细胞衰老。证实 ACSS2/KAT5–AIF1 轴作为一个新的调控通路，通过将炎症与肝细胞衰老联系起来促进 MASH 进展，强调了其作为治疗靶点的潜力。

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