溃疡性结肠炎新靶点：c-Myc你别嚣张，PANK3带着叶酸来“拆台”了！

炎症性肠病（IBD）含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），呈慢性复发性，全球患病率激增，现有治疗存在疗效不佳、复发率高、副作用明显等问题。肠道屏障是肠道稳态的核心，其损伤先于IBD疾病进展，修复屏障完整性是IBD治疗的重要方向，但相关机制未明确，缺乏有效靶点。2025年12月，中国药科大学阿基业/王广基/谢媛联合江苏省中医院肖君团队在Journal of Advanced Research (IF13.0)期刊发表题为”c-Myc-PANK3-EMT axis regulates the structure and function of intestinal barrier in ulcerative colitis c-Myc-PANK3-EMT axis regulates UC intestinal barrier integrity“的研究论文。文章揭示了c-Myc-PANK3-EMT 轴在维持肠屏障结构和功能完整性中发挥关键作用，PANK3是UC肠屏障修复的潜在靶点，而叶酸是PANK3的候选激动剂。

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体内结肠PANK3过表达和敲低验证

研究结果

1. PANK3在体内外调节肠屏障的完整性和功能

研究团队通过代谢组学分析发现UC小鼠结肠中泛酸水平升高，提示泛酸代谢异常，此外在UC患者、DSS诱导的小鼠结肠炎模型和IL-10敲除模型中，PANK3的mRNA和蛋白表达均显著下降。进一步使用TNF-α和IFN-γ处理人结肠上皮细胞HT29和NCM460模拟炎症环境，结果显示PANK3激动剂或过表达可增强细胞间连接蛋白表达，对肠上皮屏障的完整性具有保护作用，抑制PANK3则起相反作用。随后使用PANK3激动剂治疗DSS诱导的结肠炎小鼠，PZ-2891治疗显著逆转体重减轻和结肠缩短，并改善组织学特征和肠道通透性，相反PANK3抑制剂则加重结肠炎损伤。考虑到药理学调节的脱靶效应的可能性，研究人员利用AAV9过表达或敲低PANK3，特异性调控肠道PANK3基因表达，进一步证实PANK3过表达可减轻结肠炎症状、改善肠屏障结构和功能；敲低PANK3则加重病情。上述结果表明PANK3在改善UC引起的肠屏障损伤中起关键作用。

PANK3能预防DSS诱导的结肠炎并改善肠屏障

2. PANK3通过促进游离CoA合成抑制MAPK/PI3K/AKT通路与EMT

转录组分析揭示PANK3抑制EMT相关基因，差异表达基因显著富集于细胞迁移、黏附、运动及ECM重塑等生物学过程，这些均为EMT的特征性事件；并且PANK3过表达抑制EMT标志物表达，PANK3敲低则促进EMT表型，表明PANK3通过转录调控抑制EMT相关基因的表达，从而在炎症环境中维持上皮表型、阻止间质转化，进而保护肠屏障的结构与功能完整性。基因集富集分析显示，在AAV-Pank3-OE小鼠中，PI3K/AKT和MAPK信号通路的基因集显著被抑制，这些通路是已知的EMT上游调控通路；此外，PANK3过表达显著降低PI3K、AKT和ERK的磷酸化水平，PANK3敲低则导致这些信号分子磷酸化水平升高。体外实验表明，完全去除泛酸（PANK3底物）会取消PANK3激动剂或过表达对屏障的保护作用，说明PANK3的功能依赖于其代谢酶活性。LC-MS/MS定量分析显示PANK3过表达显著提高结肠组织中游离CoA水平，敲低则降低CoA水平，HT29细胞中外源性补充CoA可抑制EMT及下游信号通路。这些数据表明，上调PANK3通过增强CoA合成来抑制MAPK和PI3K/AKT信号级联反应，并抑制活化的上皮-间质转化。

PANK3促进游离CoA的生成，从而抑制PI3K/AKT和MAPK通路并阻遏上皮-间质转化

3. 叶酸是一种潜在的PANK3激动剂，可促进CoA合成并通过改善肠道屏障完整性来改善结肠炎

进一步的探索证实c-Myc是调控PANK3表达和功能的关键转录因子，c-Myc-PANK3轴在肠屏障破坏中起关键作用。通过高通量虚拟筛选结合分子对接分析，发现叶酸与PANK3的关键结合残基（Lys24, Ser192, Arg207等）具有稳定相互作用。细胞热位移实验证实叶酸能够剂量依赖性地增强PANK3蛋白的热稳定性，直接证明其结合作用。接下来研究团队在DSS诱导的UC模型中评估了叶酸的治疗潜力，口服30 mg/kg叶酸后，UC的病理特征明显改善，包括进行性体重减轻、结肠长度缩短和肠屏障破坏；重要的是，叶酸显著刺激PANK3的功能，提高结肠CoA水平并恢复上皮结构，并调控屏障与EMT相关蛋白表达。然而叶酸对肠屏障的保护作用在PANK3敲低后被取消，证明其作用具有PANK3依赖性。综上，这些发现表明叶酸作为PANK3的潜在激动剂发挥作用，可以改善肠道屏障完整性并改善DSS诱导的结肠炎。

叶酸作为PANK3的激动剂，能够改善DSS诱导的结肠炎

研究结论

本研究确立了c-Myc-PANK3轴在溃疡性结肠炎肠道上皮屏障损伤中的核心作用。具体而言，炎症触发c-Myc介导的PANK3转录抑制，导致CoA合成受阻，并通过PI3K/AKT和MAPK信号通路启动上皮-间质转化过程。恢复PANK3的表达与功能可有效改善肠道屏障功能障碍和实验性结肠炎。这些发现凸显了PANK3作为溃疡性结肠炎新型治疗靶点的潜力，并支持其已鉴定的激动剂叶酸的临床转化前景。