补阳还五汤如何“软化”血管？梅州市人民医院侯经远、潘增烽等团队最新研究锁定关键蛋白—IFITM1

血管平滑肌细胞（VSMCs）转化为泡沫细胞，是动脉粥样硬化斑块形成过程中的关键环节。干扰素诱导跨膜蛋白 1（IFITM1）是多种疾病的重要调控因子，但该蛋白在血管平滑肌细胞中的具体作用及其与动脉粥样硬化的关联尚不明确。中药经典方剂补阳还五汤（BYHWD）已被证实具有抗动脉粥样硬化作用，但其具体作用机制仍有待深入阐明。近期，梅州市人民医院侯经远、潘增烽等团队在Phytomedicine(IF 11.3) 发文“Buyang Huanwu Decoction suppresses atherosclerosis by targeting IFITM1-mediated lipid metabolism in vascular smooth muscle cells”，研究表明BYHWD可通过抑制IFITM1上调下游 AMPK/PPARγ/ABCA1信号通路，显著延缓动脉粥样硬化进展，提示BYHWD作为IFITM1 抑制剂，有望成为动脉粥样硬化全新的干预手段。

· 维真助力 - AAV8-PCSK9造模病毒 ·

研究结果

1、IFITM1通过AMPK/PPARγ/ABCA1途径促进血管平滑肌细胞源性泡沫细胞形成

转录组学分析显示BYHWD显著下调IFITM1的mRNA表达和蛋白水平；此外在动脉粥样硬化斑块及ox-LDL刺激的VSMCs中IFITM1均高表达。作者建立了IFITM1功能获得和丧失模型，结果表明IFITM1下调SM22并增强胶原I表达，表明 VSMC 转变为活性状态，调节胆固醇代谢的能力增强；Dil-ox-LDL测定结果表明，IFITM1诱导引起VSMC中的脂质滞留，可通过其敲低逆转。同时作者观察到IFITM1特异性抑制ABCA1的表达，但对脂质摄取受体水平和脂质外排转运蛋白ABCG1均无影响。差异表达基因的KEGG富集分析显示AMPK/PPARγ信号通路是受影响最显著的信号通路之一，实验数据证实IFITM1过表达显著降低了p-AMPK和PPARγ的水平，而IFITM1敲低则产生相反的效果。机制上的探索进一步证实了IFITM1通过调节AMPK/PPARγ/ABCA1信号通路在驱动VSMC中泡沫细胞形成中的作用。

IFITM1通过AMPK/PPARγ/ABCA1途径促进血管平滑肌细胞源性泡沫细胞形成

2、IFITM1基因敲除抑制动脉粥样硬化进展

作者将AAV8-mPCSK9尾静脉注射至IFITM1-/-敲除及WT小鼠，并给予高脂饮食构建动脉粥样硬化模型，实验期间各组小鼠体重无明显差异。与对照组相比，在IFITM1敲除小鼠中观察到总病变面积、坏死核心尺寸和整个主动脉内脂质积聚的显著减少，血脂参数得到明显改善。机制上，IFITM1敲除通过激活AMPK/PPARγ/ABCA1信号通路，促进胆固醇外排，从而抑制动脉粥样硬化斑块形成和脂质积累。进一步研究发现IFITM1过表达可削弱BYHWD对动脉粥样硬化的抑制作用，部分逆转BYHWD对AMPK/PPARγ/ABCA1通路的激活，提示IFITM1是BYHWD发挥抗动脉粥样硬化作用的关键靶点。通过对BYHWD的成分进行分析，证实BYHWD中的黄芪甲苷IV能够直接、稳定、高亲和力地结合IFITM1，并降低其表达，是BYHWD靶向IFITM1发挥抗动脉粥样硬化作用的关键活性成分。

IFITM1的缺失改善斑块形成和脂质沉积

研究结论

综上所述，本研究首次证明BYHWD可通过下调IFITM1表达，进而调控下游AMPK/PPARγ/ABCA1信号通路，从而减轻脂质蓄积诱导的动脉粥样硬化及血管平滑肌细胞源性泡沫细胞的形成。黄芪甲苷IV作为BYHWD的主要活性成分之一，与IFITM1表现出强烈的相互作用。研究结果阐明了BYHWD抗动脉粥样硬化活性的分子基础，并强调IFITM1是动脉粥样硬化干预的一个可行靶点。