香港城市大学黄聿团队MedComm发文：空间蛋白组学揭示糖尿病血管病变的区域秘密

研究背景

糖尿病是全球主要的健康负担，且与心血管并发症密切相关；然而，糖尿病血管病变的空间分子图谱仍未被清晰阐明。2026年3月，香港城市大学黄聿教授团队联合德国马克斯·普朗克研究所Chak Kwong Cheng团队在MedComm（IF10.7）期刊发表题为“Spatially Characterized Aortic Proteome Reveals Novel Regional Signatures and Glucocorticoid Receptor/Dipeptidase 1 Axis in Diabetic Vasculopathy”的研究论文。文章系统描绘了糖尿病状态下胸主动脉与腹主动脉的空间蛋白组学图谱，并首次揭示了 GR/DPEP1轴在糖尿病血管病变中的区域特异性调控机制。

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小鼠主动脉TA及AA中Dpep1被显著敲低

研究结果

1、糖尿病小鼠主动脉空间蛋白质组特征

主动脉胸段（TA）与腹段（AA）存在显著空间异质性，常规全组织分析会掩盖区域特异性。功能检测显示，健康与糖尿病小鼠中TA的内皮功能、NO生成及 AMPK-eNOS通路活性均优于AA，而AA氧化应激与炎症水平更高。研究采用激光捕获显微切割联合质谱，构建空间分辨率蛋白质组，共鉴定4101种蛋白；聚类识别出TA优势、AA优势、TA-AA梯度三种表达模式，其中TA富集肾素-血管紧张素系统等血管重塑通路，AA则呈现稳态通路下调。此外，糖尿病主动脉出现77个蛋白上调、100个蛋白下调，伴随细胞衰老、补体凝血通路激活及脂肪酸合成、AMPK信号等代谢通路抑制，同时筛选出SERPINA1、FASN等5个新型标志物。直接比较TA与AA显示，糖尿病显著重塑两段主动脉的蛋白差异格局：健康鼠AA较TA有180个上调、41个下调蛋白，糖尿病鼠仅26个上调、46个下调，且AA相对TA出现N-聚糖合成、cAMP与钙信号通路上调。

非糖尿病和糖尿病小鼠胸、腹主动脉的表型异质性

2、Dpep1介导糖尿病血管炎症和内皮功能障碍

健康与糖尿病状态下，血管不同区域的转录调控因子（TR）存在显著空间异质性，研究筛选出18个区域特异性差异表达TR，其中DPEP1在糖尿病胸主动脉中特异性上调，并被证实为糖尿病血管病变的关键调控分子。实验证实高糖和脂多糖（LPS）均可诱导DPEP1表达，其中LPS效应更强；此外TA的基础表达和诱导反应均高于AA。为验证DPEP1功能，研究者采用两种策略，首先使用西司他丁（DPEP1抑制剂）治疗健康及糖尿病小鼠4周后，发现未影响小鼠血糖、体重及血清LPS水平，但显著抑制TA和AA中DPEP1酶活性，降低MPO（中性粒细胞标志）活性，减轻血管炎症并改善内皮功能。随后使用AAV1-shDpep1特异性敲低内皮Dpep1同样抑制MPO活性、减轻炎症并改善内皮功能，排除了肾脏介导的间接血管效应。

糖尿病相关Dpep1上调导致的血管炎症和内皮功能障碍

3、层流剪切力介导和地塞米松诱导的GR/DPEP1轴

DPEP1在糖尿病TA中尤为显著的上调提示其存在区域特异性调控。鉴于TA与AA在血流剪切力上存在固有差异，研究者推测糖尿病状态与机械力协同作用，进而驱动DPEP1在TA中选择性高表达。研究者首先发现多个经典剪切力敏感蛋白在TA与AA间表达迥异，提示剪切力可能调控DPEP1。体外实验证实层流剪切力（LSS）以强度依赖性方式诱导内皮细胞DPEP1表达，且LPS可进一步增强这一效应。机制上的探索表明，LSS促进糖皮质激素受体（GR）核转位，从而诱导DPEP1表达；而GR敲低可完全阻断LSS诱导的DPEP1上调。GR激动剂地塞米松同样诱导GR核转位和DPEP1表达，证实了GR在诱导DPEP1表达中的必要性。有趣的是，地塞米松对血管的影响呈现时间依赖性：急性（24小时）给药虽激活GR/DPEP1轴，但其广谱抗炎效应占主导，反而减轻炎症、轻度改善内皮功能；慢性（4周）给药则因持续加重高血糖和代谢紊乱，最终恶化内皮功能。

层流剪切力与地塞米松处理诱导的GR/DPEP1信号轴

研究结论

本研究建立了糖尿病主动脉的基础性空间分辨蛋白质组图谱，揭示了常规批量分析中容易被掩盖的区域特异性蛋白和通路特征；鉴定出GR/DPEP1轴是介导糖尿病血管病变的一条新型机械敏感信号通路。在糖尿病胸主动脉中特异性上调的DPEP1，是驱动中性粒细胞炎症和内皮功能障碍的关键因子。这项工作通过将糖尿病相关信号与层流剪切力和GR/DPEP1的激活联系起来，将DPEP1的作用扩展至血管病理学领域，并提供了丰富的区域特异性标志物资源，为糖尿病血管并发症的诊断与治疗开辟了新途径。