我们为什么会“记得”？香港中文大学叶柏勤团队在《Sci Adv》发文，揭秘环状RNA调控海马体空间记忆的关键机制！

环状RNA是通过反向剪接形成的闭环RNA，此前曾被认为是转录过程中产生的无功能的非编码副产物。然而，越来越多的证据表明，环状RNA在大脑中具有关键功能，例如调控神经元信号传递和突触可塑性。尽管如此，环状RNA发挥功能的具体分子机制在很大程度上仍有待探索。circHomer1由Homer1基因外显子2-5经反向剪接形成，在突触富集，其在视觉皮层、眶额皮层参与突触可塑性调控，但在海马体（空间学习记忆核心脑区）的功能及机制未知。2026年2月11日，香港中文大学叶柏勤团队在Science Advances（IF12.5）上在线发表了题为“Circular RNA circHomer1 mediates hippocampal functions via ribonucleoprotein granule transport and dendritic targeting of synaptic RNAs”的研究论文。文章揭示了circHomer1通过作为分子桥连接运动蛋白KIF5与神经元核糖核蛋白颗粒核心组分FUS、FMRP，介导突触mRNA的树突靶向运输与定位，调控树突棘形态、突触功能及小鼠海马体依赖性空间学习和记忆的分子机制。

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AAV9-shcircHomer1注射导致circHomer1表达减少，而不影响其线性同种型Homer水平

研究结果

1.CA1区circHomer1缺失损害空间学习和记忆

首先，研究团队对circHomer1在小鼠海马体中的表达模式进行了探究，发现海马体中circHomer1的拷贝数占总Homer1转录本的11%；亚细胞层面，57%定位于神经元胞体，43%定位于神经突触。在体外培养的神经元中，circHomer1的表达随着神经元的发育成熟而上调；用GABAA受体拮抗剂处理海马神经元，会同步增加circHomer1在胞体和树突中的表达。将小鼠短暂暴露于富集环境中以诱导海马神经元活化，发现在CA1区的胞体层，circHomer1的表达在刺激后30分钟达到峰值，随后下降；而在CA1区的神经毡层（富含树突），circHomer1的表达从刺激后30分钟持续升高至2小时。这表明，circHomer1在海马CA1区的胞体和树突中具有经验依赖性的、但时间动态不同的表达模式。随后通过AAV介导的shRNA敲低小鼠海马体CA1区circHomer1，发现敲低组小鼠在物体定位、T迷宫和Barnes迷宫等行为学测试中表现出明显的空间学习与记忆缺陷，且不伴随运动或焦虑行为异常，表明circHomer1是海马体依赖性空间学习和记忆所必需的。树突棘被认为是记忆的结构基础，进一步的体外及体内研究证实circHomer1可调节树突棘形态和突触蛋白的募集，在树突棘形态发生和突触蛋白表达中发挥关键作用。

海马circHomer1缺失损害海马依赖性空间学习和记忆

2.CircHomer 1与FUS和FMRP的结合影响其树突状分布

电生理结果表明circHomer1缺失改变了CA1突触的功能特性。随后研究人员对circHomer1影响树突棘形态和突触后蛋白表达的作用机制进行了探索。通过筛选以及RNA免疫沉淀、RNA pull-down等实验证实circHomer1与FUS和FMRP相互作用，且该相互作用具有circRNA特异性，RNaseR降解线性RNA后不影响结合。进一步研究发现敲低circHomer1显著减少了树突中FUS和FMRP蛋白颗粒的数目，并减小了FUS颗粒的尺寸，但不影响FUS/FMRP的总mRNA或总蛋白表达水平；过表达circHomer1则增加了树突中FUS和FMRP颗粒的数目，表明circHomer1不调控蛋白合成，而是调控这些蛋白在亚细胞（树突）层面的定位。在短暂暴露于富集环境后，海马CA1区树突中circHomer1与FUS/FMRP的共定位显著增加，提示这种相互作用可被神经元活动诱导。

circHomer1影响FUS和FMRP的树突分布

3.CircHomer1是KIF5和神经元RNP颗粒之间的分子桥梁

神经元RNP颗粒由驱动蛋白KIF5转运至树突，因此研究团队验证了 circHomer1与KIF5及富嘌呤元件结合蛋白A（Purα）的相互作用。发现KIF5可与circHomer1结合，但不与Homer1的线性异构体结合。CatRAPID预测显示FUS、FMRP和Purα在circHomer1上共享相同的相互作用片段，并且该片段直接邻近KIF5结合位点。免疫染色显示，circHomer1缺失不会改变KIF5的树突分布；邻近连接分析实验表明敲低circHomer1会显著减少树突区KIF5-FUS和KIF5-FMRP的相互作用，说明circHomer1是KIF5介导RNP颗粒树突运输的关键连接因子。进一步的研究发现circHomer1敲低导致编码Camk2α、Psd95、Grin2b等突触后蛋白的mRNA在树突中的定位减少，且局部翻译能力下降，说明其在mRNA的亚细胞定位中起关键作用。

circHomer1是KIF5和神经元RNP颗粒之间的分子桥梁

研究结论

本研究揭示了环状RNA在大脑中一个此前未被描述的功能——即circHomer1能促进编码突触后蛋白的信使RNA的树突运输。研究结果证明了circHomer1在树突棘形态和功能中的作用，从而有助于海马体依赖的空间学习和记忆，这是通过促进各种神经元RBP相关颗粒和编码突触后蛋白的mRNA在树突的定位来实现的。研究数据揭示了环状RNA在神经元活动中的重要性，促进了对神经元中环状RNA功能的理解。