暨南大学第一附属医院王丽宏教授团队揭示FGF21通过铁蛋白途径抑制铁死亡改善糖尿病心肌病
文章标题：Fibroblast growth factor 21 improves diabetic cardiomyopathy by inhibiting ferroptosis via ferritin pathway
发表期刊：Cardiovascular Diabetology (IF 8.5)
合作客户：暨南大学第一附属医院王丽宏教授研究团队
AAV9-FGF21上调小鼠心脏组织中FGF21的表达
AAV9-shFGF21下调小鼠心脏组织中FGF21的表达
研究背景
糖尿病性心肌病（DCM）是2型糖尿病患者的严重并发症，其发病机制复杂且尚不清楚。尽管越来越多的证据表明铁死亡在心血管疾病中起重要作用，但对DCM的研究较少。成纤维细胞生长因子21 （FGF21）的作用机制与铁死亡密切相关，被广泛应用于糖脂代谢相关疾病和心血管疾病的防治研究，但FGF21是否通过抑制铁死亡改善DCM目前尚未被阐明。
研究结果
1、FGF21通过铁死亡途径调控DCM
研究证实铁死亡在DCM发病中起重要作用。考虑到T2DM、铁死亡和FGF21之间密切联系的机制，研究人员试图探索FGF21是否可以通过抑制铁死亡来缓解DCM，结果显示FGF21在DCM中的mRNA和蛋白水平显著升高，提示FGF21可能在一定程度上调节DCM。接下来分别通过体内外干预模型研究了FGF21在DCM中铁死亡途径中的作用。尾静脉注射过表达FGF21的AAV9病毒和阴性对照病毒至HFD/STZ诱导的T2DM或WT小鼠体内，数据显示FGF21过表达可显著提高心脏组织中FGF21 mRNA和蛋白水平，同时抑制DCM小鼠的铁死亡，改善心脏损伤和功能。相反，利用AAV9-shRNA敲低FGF21则显著降低心脏组织中FGF21的mRNA和蛋白水平，同时加重DCM小鼠的铁死亡、心脏损伤和功能。在体外糖尿病心脏损伤模型中，FGF21过表达抑制HG/ HF诱导的原代心肌细胞铁死亡，敲低FGF21则加剧HG/HF诱导的细胞铁死亡。
FGF21过表达可通过铁死亡途径减轻小鼠DCM的心脏损伤
2、FGF21通过直接靶向铁蛋白抑制DCM中的铁死亡
考虑到FGF21是一种分泌蛋白，研究团队利用Co-IP分析了心肌细胞裂解物，然后利用SDS-PAGE来阐明FGF21在DCM铁死亡中的作用，分析表明FGF21与细胞生长和死亡相关蛋白结合，包括FTH1和FTL。随后对FGF21进行了敲低表达或过表达，并在糖尿病心脏损伤的体外模型中评估了FGF21表达变化对FTH1和FTL的影响。结果表明，FGF21过表达减轻了HG/HF作用下DCM小鼠心脏组织和原代心肌细胞中FTH1和FTL蛋白表达水平的降低，而FGF21敲低进一步降低了二者蛋白表达水平，表明FGF21调节DCM中FTH1和FTL蛋白水平的变化。此外，转染FTH1-si和/或FTL-si可削弱FGF21过表达对HG/HF刺激的心肌细胞的保护作用；转染FTH1-OE和/或FTL-OE则逆转了FGF21敲低对HG/HF刺激的心肌细胞的有害影响。这些结果共同表明，FTH1和FTL是FGF21抑制铁死亡以改善DCM的下游因子。进一步分析发现FGF21通过抑制蛋白酶体和自噬溶酶体途径中的铁蛋白降解来延长铁蛋白的半衰期。
FGF21的下游因子FTH1和FTL对DCM的铁死亡有抑制作用
研究结论
本研究强调了铁死亡在DCM中的重要性，并阐明了FGF21通过抑制铁死亡改善DCM的作用和机制。具体而言，FGF21通过与FTH1和FTL结合，通过自噬-溶酶体和蛋白酶体途径阻止其过度降解，从而延长铁蛋白的半衰期并上调其表达，从而抑制DCM中的铁死亡。研究结果为DCM的发病机制和治疗提供了新的见解，并为FGF21在T2DM特别是DCM中的治疗潜力提供了有力的证据。
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