IF 10.2｜浙江树人学院史丽云团队揭示青蒿源性的纳米囊泡治疗急性肺损伤和病毒性肺炎的作用机制
急性肺损伤（ALI）通常由严重的呼吸道感染引起，其特征是免疫细胞异常激活及强烈的炎症反应，导致广泛的肺组织损伤，最终发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。肺泡巨噬细胞（AM）是一种常驻肺部的巨噬细胞群体，在维持组织稳态、清除病原体和协调肺部先天免疫反应方面发挥着重要作用，AM耗竭或分型转变与肺部疾病息息相关。近年来，植物源性纳米囊泡（PDNVs）因其调节宿主免疫并在多种疾病中表现出治疗潜力而广受关注，但其靶向细胞和潜在机制仍不明确。
2024年4月18日，浙江树人学院转化医学研究院史丽云教授团队在Journal of Nanobiotechnology (IF 10.2)期刊发表题为“Modulation of alveolar macrophage and mitochondrial fitness by medicinal plantderived nanovesicles to mitigate acute lung injury and viral pneumonia”的文章。研究确定了黄花蒿源性的纳米囊泡（ADNVs）可缓解肺部病理和组织损伤，并阐明了GABA作为关键的效应介质，通过修饰AM和线粒体以恢复组织稳态，揭示了一种新的且有前景的ALI治疗方法，为开发以青蒿为基础的治疗方法以对抗包括新冠肺炎在内的关键炎症性肺病提供了理据。
· 研究结果 ·
1、ADNVs中包裹的GABA介导其免疫调节作用
研究团队制备了青蒿衍生的纳米囊泡（ADNVs），并先后通过体外、体内实验证实ADNVs优先被肺巨噬细胞摄取，促使巨噬细胞重新编程为抗炎M2型以发挥免疫调节功能。先前的研究报道，青蒿素通过γ-氨基丁酸（GABA）途径调节细胞分化和功能，表明GABA途径参与了青蒿或相关产品的作用模式，因此研究人员假设青蒿衍生的囊泡可能包裹GABA以介导免疫调节作用。使用GC-MS分析超声处理后ADNVs的主要成分，发现囊泡中GABA的平均浓度为3.98µg/mL，进一步验证证实其功效与游离GABA相当甚至更显著。随后，研究人员评估了抑制GABA受体对巨噬细胞反应的影响，发现saclofen （GABABR抑制剂）给药在很大程度上消除了ADNVs介导的炎症信号传导抑制，而bicuculline （GABAAR拮抗剂）治疗发挥了相对温和的作用，表明ADNVs通过GABA受体，特别是GABABR的参与发挥抗炎作用。进一步检测发现含有GABA的ADNVs改善了线粒体活性缺陷，减轻了氧化应激，从而恢复了巨噬细胞的稳态以防止内毒素诱导的不良反应。
含GABA的ADNV抑制炎症信号
2、肺泡巨噬细胞是ADNVs肺部保护作用所必需的
考虑到ADNVs在调节AM活性中的突出作用以及静脉给药时其在肺组织中的富集，研究人员推测ADNVs可能在肺免疫病理学中具有调节作用。利用气管内滴注内毒素建立了急性肺损伤（ALI）小鼠模型，并给药ADNVs评估其效果，结果显示ADNVs治疗显著减轻了内毒素引起的肺部炎症，改善了小鼠肺部病理，进一步研究表明ADNVs对肺泡巨噬细胞以及潜在的其他先天免疫细胞发挥调节作用。通过检测LPS刺激的小鼠中AM的线粒体状态，验证了ADNVs的线粒体保护作用。为证实ADNVs对AM的直接作用，研究人员随后应用氯磷酸脂质体（CL2MDP，巨噬细胞去除剂）消耗AM并评估ADNVs的作用，结果发现AM的耗竭损害了ADNVs在减轻内毒素引起的肺部炎症和损伤方面的作用，表明肺泡巨噬细胞是ADNVs发挥保护作用所必需的。
ADNVs的肺部保护作用需要肺泡巨噬细胞
3、ADNVs可保护小鼠免受流感病毒和SARS-CoV-2假病毒感染
接下来，研究人员验证了ADNV是否能预防流感肺炎，小鼠感染PR8型流感毒株后给予ADNVs，结果表明，ADNVs治疗显著改善了IAV感染小鼠的肺部病理，减少了细胞浸润，并减少了BALF蛋白渗漏及病毒载量。此外，ADNVs的给药还降低了促炎细胞因子的表达，同时AM丰度恢复，MM和中性粒细胞的浸润减少。因此，数据表明，ADNVs治疗通过恢复AM的稳态和组织完整性，为小鼠提供了对抗流感性肺炎的保护。随后，研究人员验证了ADNV对SARS-CoV-2的预防保护作用，首先用Ad-hACE2感染小鼠，5天后再用SARS-CoV-2假病毒（psSARS）感染小鼠，组织学检查显示，气管内滴注psSARS导致中度但显著的肺部炎症和损伤，同时细胞浸润、蛋白质渗漏和促炎细胞因子产生增加，ADNVs治疗降低了病毒负荷，同时显著抑制了促炎细胞亚群、MM和中性粒细胞的比例，这些数据表明ADNVs治疗减轻了细胞因子风暴样病理，改善了肺组织的完整性，为小鼠抵御psSARS感染提供了保护。
ADNVs可保护小鼠免受SARS-CoV-2假病毒感染
· 结论 ·
本研究证明了蒿属衍生的纳米囊泡通过调节线粒体完整性和AM适应度在减轻肺部病理和促进疾病恢复方面的潜在作用，深入了解了ALI和ARDS的发病机制，并为开发新冠肺炎等关键呼吸道疾病的有效治疗开辟了新途径。
当前位置：首页 > 新闻中心 > 新闻资讯
