2023年9月，广州医科大学代小艳教授团队在Acta Pharmacologica Sinica（IF8.2）发表题为“Par3L, a polarity protein, promotes M1 macrophage polarization and aggravates atherosclerosis in mice via p65 and ERK activation”的文章。研究阐明了Par3L促进M1巨噬细胞极化并加重动脉粥样硬化的作用，揭示Par3L可能是动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

1、腺病毒介导的Par3L过表达加重Apoe^−/−小鼠体内动脉粥样硬化

数据表明Par3L在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中表达显著上调，并在原代小鼠巨噬细胞中受氧化型低密度脂蛋白oxLDL诱导上调。为进一步评估Par3L对小鼠动脉粥样硬化发展的影响，作者将Ad-GFP或Ad-hPar3L通过尾静脉注入Apoe^−/−小鼠体内，随后给予12周西方饮食喂养。与Ad-GFP Apoe^−/−小鼠相比，Par3L过表达后主动脉粥样硬化病变面积和斑块不稳定性明显增加，同时巨噬细胞的积累显著增加。这些数据表明Par3L加速Apoe^-/-小鼠体内动脉粥样硬化斑块的形成。

腺病毒介导的Par3L过表达加重Apoe^−/−小鼠动脉粥样硬化

2、腺病毒介导的Par3L过表达调节Apoe^−/−小鼠体内M1巨噬细胞极化

巨噬细胞已被证明参与动脉粥样硬化的发病过程。经典活化的M1巨噬细胞参与引发和维持炎症，而交替活化的M2巨噬细胞与消除炎症有关。流式细胞术评估发现Par3L明显增加了M1 / M2巨噬细胞的比例，表明Par3L参与了M1巨噬细胞的极化，免疫荧光分析表明相对于Ad-GFP组，Ad-hPar3L组小鼠动脉粥样硬化病变中M1巨噬细胞的积累更多。这些数据表明Par3L促进Apoe^−/−小鼠体内M1巨噬细胞极化。进一步检测发现Par3L促进LPS和IFNγ诱导的M1巨噬细胞体外极化。

腺病毒介导的Par3L过表达调节Apoe^−/−小鼠体内M1巨噬细胞极化

3、Par3L过表达通过激活p65和ERK信号诱导M1巨噬细胞极化

研究报道NF-κB p65亚基的激活通过TLR配体调节M1巨噬细胞极化，产生促炎因子，1,2 -乙二胺SQ109通过p38 MAPK途径促进M1巨噬细胞极化。鉴于NF-κB和MAPK在M1巨噬细胞极化中的关键作用，作者试图确定Par3L是否影响这些途径。结果显示，在LPS和IFNγ处理的腹腔巨噬细胞(PMs)中，Par3L过表达增加了p-p65和p-ERK1/2，而在感染Ad-GFP或Ad-hPar3L的PMs中，p-p38和p-JNK没有明显变化。综上所述，这些数据表明Par3L过表达通过激活p65和ERK信号诱导M1巨噬细胞极化。进一步验证表明阻断NF-κB和ERK信号通路可消除Par3L对M1巨噬细胞极化的影响。

本研究证明Par3L通过激活NF-κB和ERK通路诱导巨噬细胞M1极化并加重动脉粥样硬化，揭示Par3L是M1巨噬细胞极化的重要内源性调节因子，也是ASCVD的一个有希望的治疗靶点。