IF 14.5：中山大学药学院刘培庆/路静团队揭示SNX3-TFRC-铁死亡轴正向调控dox诱导的心肌病
2023年8月，中山大学药学院刘培庆/路静研究团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF14.5）期刊发表题为“Sorting nexin 3 exacerbates doxorubicin-induced cardiomyopathy via regulation of TFRC-dependent ferroptosis”的研究论文。文章揭示了SNX3通过直接相互作用促进转铁蛋白受体TFRC的再循环，破坏铁稳态，增加铁积累，触发铁死亡，在dox诱导性心肌病中形成SNX3-TFRC-铁死亡正调控轴，研究结果为dox诱导的心肌病提供了一种新的有效治疗策略。
研究背景
阿霉素（Dox）是一种蒽环类药物，被广泛用于治疗各种恶性肿瘤，然而，dox的临床应用受到其剂量依赖的心脏毒性限制，这种作用常伴随心肌细胞的死亡，铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡类型，参与dox诱导性心肌病的发生和发展。排序连接蛋白3（Sorting Nexin 3，SNX3）是逆转运复合体（retromer complex）的一个组成部分，已被确定为病理性心肌肥厚的一个有希望的治疗靶点，然而，SNX3在dox诱导的心肌病中的具体作用和机制目前尚未阐明。
研究结果
1、SNX3与dox诱导的铁死亡和心肌病的发生有关
研究人员利用dox诱导心肌病小鼠模型，发现dox诱导的心肌细胞中铁死亡加重，使用铁死亡抑制剂和铁螯合剂均能显著阻断dox诱导的心肌细胞死亡，此外，在dox诱导的心肌病小鼠和dox处理的NRCM中，SNX3的mRNA和蛋白水平显著降低，表明SNX3在体内外均与dox诱导的铁死亡和心肌病的发生有关。在心脏SNX3缺乏的Snx3-cKO小鼠中，dox诱导的铁死亡和心肌病得到显著改善；为了进一步研究SNX3是否与dox诱导的心肌病有关，研究人员给予Snx3-cTg小鼠dox治疗。分析发现，SNX3过表达加重了dox诱导的ROS和铁离子积累，并导致了更加严重的心肌病，表明Snx3-cTg小鼠对dox诱导的铁死亡和心肌损伤更敏感。
心脏特异性Snx3过表达加重dox诱导的铁死亡和心肌病
2、SNX3通过诱导心肌细胞铁死亡加重dox诱导的心肌病
接下来，研究人员进行了体外实验，进一步证实SNX3在dox诱导心肌病进展中的作用。在Dox治疗前，使用Ad-SNX3及Ad-shSNX3（维真助力）感染NRCMs，成功实现了SNX3的过表达及敲低，检测结果显示SNX3过表达增强了细胞内脂质过氧化和总ROS水平，导致NRCM中FerroOrange荧光强度显著增加以及线粒体萎缩和破裂，然而，SNX3缺失减轻了这些效应。值得注意的是，Ad-shSNX3对dox处理的NRCM中铁死亡的保护作用被铁死亡激活剂erastin消除，而Ad-SNX3造成NRCMs中线粒体形态损伤、Fe2+和脂质过氧化产物增强，在很大程度上被铁死亡抑制剂逆转。上述数据表明SNX3通过诱导铁死亡加重dox诱导的心肌病。
SNX3通过促进NRCMs铁死亡加重dox诱导的心肌病
3、SNX3通过直接相互作用促进TFRC再循环引发铁死亡
最后，研究人员探讨了SNX3在dox诱导的心肌病中促进铁死亡的潜在机制。TFRC被认为是铁稳态的关键内源性调节剂，co-IP实验证实了SNX3在NRCM中与TFRC相互作用，激光扫描共聚焦分析发现TFRC蛋白定位于溶酶体中，过表达SNX3显著增加了PM中TFRC的蛋白水平，敲低SNX3则降低PM中TFRC的含量，表明SNX3将TFRC从溶酶体转运到PM中。将携带sh-TFRC或sh-NC的AAV9载体（维真助力）通过心肌内注射递送至Snx3-cTg小鼠的左心室，在TFRC沉默后，SNX3过表达诱导的心脏铁积累和MDA含量被显著抑制，小鼠的心肌功能也得到了改善。体外实验进一步证实了SNX3通过特定的TFRC依赖性铁摄取途径加剧铁死亡。综上所述，这些数据表明，SNX3通过调节dox诱导的心肌病中TFRC的转运来介导铁死亡，抑制或诱导TFRC分别可以改善或加剧SNX3诱导的铁死亡。
SNX3通过促进TFRC依赖性铁死亡加重dox诱导的心肌病
结论
研究揭示了SNX3/TFRC轴在触发铁介导的铁死亡中起着至关重要的作用，并且通过靶向SNX3为dox诱导的心肌病提供了一种潜在的治疗策略。
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