『CKD治疗新靶点』武汉协和医院张春教授团队揭示UCP1缓解肾间质纤维化进展的机制！

2023年8月，华中科技大学同济医学院附属协和医院张春教授研究团队在Journal of Translational Medicine (IF 7.4) 上发表题为“UCP1 alleviates renal interstitial fibrosis progression through oxidative stress pathway mediated by SIRT3 protein stability”的研究论文。文章揭示UCP1表达上调通过稳定SIRT3抑制氧化应激的发生，从而减少EMT和ECM的积累，最终缓解肾间质纤维化，研究结果为CKD的治疗提供了新的指导和靶点。

研究背景

图1.上调UCP1可减轻UUO小鼠的EMT、ECM积累和肾间质纤维化

与腺病毒注射一致，CL316243（UCP1激活剂）处理也显著降低了UUO模型中EMT水平和细胞外基质沉积，进一步证实UCP1在肾间质纤维化中的重要作用。作者利用ROS荧光检测试剂盒检测发现，TGF-β1刺激的HK2细胞中荧光强度显著增加，而过表达UCP1后荧光强度下降；另一方面UCP1过表达明显降低TGF-β1刺激的HK2细胞中MDA含量，并恢复抗氧化酶SOD2和CAT的表达，使用CL316243处理可产生相似的效果。体内实验中，注射Ad-UCP1和CL316243处理后，SOD2和CAT的表达明显升高，而在UUO造模后，SOD2和CAT的表达降低。以上数据表明，上调UCP1和CL316243治疗通过抑制氧化应激反应改善肾间质纤维化。

图2. 上调UCP1和CL316243治疗通过抑制氧化应激反应改善肾间质纤维化

研究表明，去乙酰化修饰酶SIRT3可以提高ROS清除酶活性，稳定线粒体功能，使相关乙酰化蛋白去乙酰化，从而抑制线粒体中ROS的积累。作者进一步探讨了UCP1及SIRT3两者间的相关性。免疫组化染色分析发现在UUO小鼠模型中，SIRT3的表达随着间质纤维化的加重以及TGF-β1刺激HK2细胞时间的延长而降低，此外SIRT3过表达改善了TGF-β1诱导的EMT、ECM聚集和ROS产生，同时过表达UCP1可显著提高SIRT3的表达。下调SIRT3后，TGF-β1刺激组由UCP1过表达引起的EMT相关标志物和ROS减少得到显著逆转。综上所述，UCP1在肾间质纤维化中表达明显下调，升高UCP1的表达通过稳定SIRT3抑制氧化应激的发生，从而减少EMT和ECM的积累，最终缓解肾间质纤维化。

小结

研究结果表明UCP1是肾间质纤维化的重要标志物，上调UCP1和CL316243治疗可激活SIRT3蛋白稳定性依赖的氧化应激途径，抑制EMT和ECM积累，缓解肾间质纤维化的进展。这项研究确定了CKD治疗的新靶点，并为开发新药和联合治疗开辟了可能性。