Dev Cell：中科院动物研究所焦建伟团队揭示胚胎发育中小胶质细胞代谢和星形细胞发生间的关联机制！

研究方法与结果

体内外小胶质细胞BACH1缺失损害小胶质细胞稳态和星形细胞生成

进一步分析发现，皮质发育过程中小胶质细胞代谢紊乱损害神经祖细胞（NPC）的增殖和分化。接下来，研究人员对Bach1cKO-Cx3小鼠及其同窝Bach1fl/fl小鼠进行一系列行为实验，结果表明小胶质细胞Bach1缺乏导致小鼠出现焦虑样行为，如探索能力受损和社交障碍，但不会导致抑郁样行为和工作记忆缺陷。研究表明，Bach1参与调节癌症细胞有氧糖酵解途径中关键酶的表达，通过免疫共沉淀实验发现小胶质细胞源性的Bach1缺失限制糖酵解过程中两个关键限速酶Hk2和Gapdh的转录来减少乳酸的产生。进一步通过RNA-seq筛选到Bach1的潜在下游靶点Lrrc15；通过筛选常见的乳酸化修饰位点（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后发现，小胶质细胞Bach1缺失引起的乳酸减少导致Lrrc15启动子处H4K12la富集减少，从而抑制转录。

BACH1通过靶向小胶质细胞LRRC15调节星形细胞生成

为了探索小胶质细胞Bach1缺失引起星形细胞发生功能障碍的分子机制，研究人员对RNA-seq数据集进行了分析，并确定了突变小胶质细胞中涉及配体-受体相互作用的潜在反应。先前的研究表明，CD248在肿瘤微环境中与LRRC15共表达，并可能作为LRRC15的未知受体，在此研究人员通过共免疫沉淀确定了LRRC15和CD248之间存在直接相互作用，同时检测到Bach1cKO-Cx3小鼠星形细胞祖细胞中p-JAK1/2和p-STAT3水平降低。进一步分析确定了小胶质细胞衍生的LRRC15通过与CD248相互作用来激活GP130-JAK-STAT3通路，从而调控星形胶质细胞发生，并且通过补充外源性LRRC15可以挽救小胶质细胞Bach1缺乏引起的发育障碍。以上数据说明LRRC15通过CD248-GP130-JAK-STAT3信号转导参与星形细胞发生并挽救BACH1缺失造成的发育缺陷。

小结

本研究阐明了Bach1缺陷小胶质细胞的代谢紊乱导致HK412la位点下游靶标Lrrc15的乳酸修饰减少，确定了由LRRC15-CD48-JAK/STAT3轴介导的小胶质细胞-星形胶质细胞通讯，并在Bach1cKO-Cx3小鼠中诱导焦虑样行为，为小胶质细胞代谢稳态、小胶质细胞-星形胶质细胞通讯和焦虑样行为提供了见解。