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华中科技大学同济医学院附属同济医院李星团队揭示抗缺血性脑卒中新策略！

文章标题：SENP3-mediated deSUMOylation of c-Jun facilitates microglia-induced neuroinflammation after cerebral ischemia and reperfusion injury
发表期刊：ISCIENCE（IF 6.107）
合作客户：华中科技大学同济医学院附属同济医院李星团队

研究背景

缺血性卒中是世界各地致残和死亡的主要原因，尚缺乏特异性的治疗靶点。越来越多的证据表明，过度激活的小胶质细胞诱导的神经炎症是脑缺血再灌注(I/R)损伤后神经元凋亡和脑损伤的重要因素，因此开发抑制神经炎症的新型药物可能有助于缺血性脑损伤的治疗。据报道，SUMO蛋白酶SENP3在脑缺血中具有损伤神经元作用，但其是否在缺血性卒中后小胶质细胞诱导的神经炎症中起关键调节作用仍有待进一步研究。

研究方法与结果分享

1、SENP3促进MAPK/AP-1信号通路，增强促炎因子的产生
数据显示大脑I/R损伤后，SENP3以时间依赖性的方式急剧增加，随后作者对SENP3在脑缺血后小胶质细胞诱导的神经炎症中的作用进行了研究。用Ad-SENP3或Ad-shSENP3分别转染原代小胶质细胞，结果表明SENP3上调进一步促进OGD/ R诱导的促炎基因表达，并抑制抗炎基因表达，而SENP3沉默得到了相反的结果，表明SENP3在OGD/R反应中促进小胶质细胞诱导的神经炎症。通过检测NF-kB和MAPK/AP-1信号通路的激活情况，作者发现在OGD/R处理的小胶质细胞中，SENP3作为一种正调节因子，选择性地激活MAPK/AP-1通路，从而增强促炎因子的产生。

图1. SENP3增强OGD/R后小胶质细胞中MAPK/AP-1信号的激活

2、小胶质SENP3缺失可减轻体外OGD/R后神经元的损伤

研究发现SENP3介导c-Jun的去SUMO化并激活AP-1信号，导致OGD/R治疗后小胶质细胞中促炎因子水平升高。进一步研究SENP3对体外神经元损伤的影响，结果表明，小胶质细胞SENP3上调可显著增加OGD/R诱导的神经元凋亡，而SENP3下调可明显减少神经元凋亡；乳酸脱氢酶(LDH)测定结果显示，小胶质细胞中SENP3上调可显著增加LDH的释放，而SENP3敲低与之相反。此外，CCK-8和WB实验检测结果显示SENP3上调大大降低神经元活力和抗凋亡基因表达水平，SENP3下调则表现出相反的作用。表明小胶质SENP3缺失减轻了由小胶质过度激活引起的缺血性神经元损伤的神经毒性作用。

图2. 小胶质细胞SENP3缺失可减轻OGD/R后与小胶质共培养神经元的损伤

3、小胶质细胞SENP3缺失可减轻缺血诱导的神经元凋亡，改善神经功能

最后，作者检测了体内SENP3基因沉默对缺血性脑卒中的保护作用。利用AAV2/6干扰载体特异性敲低Cx3cr1-Cre小鼠小胶质细胞中的SENP3，结果显示SENP3敲低显著降低了脑I/R损伤海马和大脑皮层的凋亡细胞数量，明显减少脑缺血后脑梗死体积，并减轻神经功能缺陷。行为学测试进一步证明SENP3干扰治疗可恢复脑缺血导致的神经功能障碍，改善认知，有效保护缺血性梗死。

图3. 小胶质SENP3缺失可减轻缺血诱导的神经元凋亡，改善神经功能

结论

本研究证明SENP3通过介导c-Jun的去类泛素化修饰激活MAPK/AP-1信号，从而增强促炎细胞因子和趋化因子的表达，最终导致脑缺血后神经过度炎症和神经元凋亡，敲低SENP3可通过抗神经炎症作用有效减轻脑I/R损伤，改善神经功能。提示干预SENP3表达或其与c-Jun的相互作用可能是治疗缺血性卒中的潜在策略。

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