CELL DEATH DIS（IF 9.685）｜北京协和医学院赵晓航/孙玉琳团队揭示BACH1诱导的铁死亡在淋巴转移中的关键作用
食管鳞状细胞癌(ESCC)是世界范围内致命的恶性肿瘤之一，在早期易通过淋巴途径转移。淋巴结转移(LNM)患者的预后往往比没有转移的患者差，转移淋巴结的数量和范围已被证明是重要的预后因素。然而，目前对癌细胞特定转移途径的偏好机制知之甚少。
2023年，中国医学科学院北京协和医学院分子肿瘤学国家重点实验室赵晓航和孙玉琳团队在Cell Death and Disease（IF 9.685）上发表了题为“BACH1-induced ferroptosis drives lymphatic metastasis by repressing the biosynthesis of monounsaturated fatty acids”的文章，研究发现在单不饱和脂肪酸油酸（OA）介导的肿瘤细胞趋化中，BACH1诱导的铁死亡通过BACH1-SCD1-OA轴促进淋巴转移，阐明了铁死亡在肿瘤发生和肿瘤进展中是一把双刃剑，为铁死亡相关药物的临床应用提供了参考。
维真助力：BACH1过表达以及干扰慢病毒载体
研究思路
本研究基于癌症基因组图谱(TCGA )的转录谱数据对已知的铁死亡相关基因进行了泛癌症分析。考虑到进入淋巴结的转移细胞易释放肿瘤抗原诱导体液免疫反应，淋巴转移肿瘤更易在早期产生肿瘤自身抗体，进一步筛选了与ESCC早期淋巴结转移相关的铁死亡相关基因的血清自身抗体。对比分析发现，BACH1在有淋巴结转移的肿瘤中高表达，其血清自身抗体水平与ESCC淋巴结转移呈正相关。随后进行功能和机制研究，研究结果揭示了BACH1诱导的铁死亡在淋巴转移中的独特作用。
研究结果分享
1、ESCC组织中BACH1蛋白水平升高与淋巴结转移相关
泛癌分析表明铁死亡相关基因在不同类型肿瘤中的表达模式不同，进一步筛查早期ESCC淋巴结转移患者的血清自身抗体，有130和284个IgG自身抗体被鉴定为与ESCC和淋巴结转移潜在相关。对比分析发现，只有BACH1在优先淋巴转移的肿瘤中表现出显著的过表达，在大多数优先发生非淋巴转移的肿瘤中下调，并且抗BACH1的血清自身抗体水平在淋巴结转移患者中显著升高，以上数据表明BACH1是淋巴转移的特异性中介因子。接下来进行的BACH1免疫组化染色试验，证实了ESCC组织中BACH1蛋白水平升高与淋巴结转移相关。
图1.铁死亡相关基因在优先发生淋巴转移或非淋巴/血行转移的肿瘤中的表达模式
2、BACH1可诱导ESCC细胞铁死亡
首先在6个ESCC细胞系中检测了BACH1、SLC7A11、GPX4和ACSL4蛋白的表达以及对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性。结果显示，BACH1的表达与RSL3对ESCC细胞的IC50值呈显著负相关，而其他蛋白无显著相关性。接下来，研究人员利用LV-shBACH1和 LV-BACH1构建了稳定敲低BACH1的KYSE170和KYSE150细胞系以及过表达BACH1的KYSE150细胞系。与野生型细胞相比，过表达BACH1细胞的IC50值降低，而稳定敲低BACH1细胞的IC50值升高。进一步观察发现，过表达BACH1细胞中脂质ROS百分比升高，而敲低BACH1细胞中脂质ROS百分比降低。此外，RSL3的存在使BACH1-OE细胞变圆呈悬浮状态、线粒体减少、膜密度增大、嵴减少，与铁死亡的形态变化一致。综上，这些发现表明BACH1增加了ESCC细胞对铁死亡的敏感性。
图2. BACH1影响ESCC细胞对铁死亡的敏感性
3、BACH1促进ESCC的体内淋巴结转移但抑制其血行转移
研究人员建立了足底植入裸鼠模型，以评估BACH1在无胸腺裸鼠淋巴结转移中的体内作用。结果表明，过表达BACH1增加了转移淋巴结的大小、重量和阳性百分比，而稳定敲低BACH1表达则产生相反的效果。随后，通过尾静脉注射对照组和KYSE150-BACH1-OE细胞，探讨BACH1对血行转移的影响，发现BACH1-OE细胞的肺转移效率显著降低。进一步研究表明BACH1促进淋巴结转移但以铁死亡依赖的方式抑制ESCC的血行转移，而铁死亡本身在促进淋巴结转移的同时抑制皮下肿瘤的生长。
图3.在体内BACH1促进ESCC的淋巴结转移但抑制其血行转移
4、BACH1通过抑制单不饱和脂肪酸( MUFA )的生物合成来诱导铁死亡
为了评估BACH1诱导铁死亡和淋巴结转移的机制，研究人员对对照组和KYSE150-BACH1-OE细胞进行了RNA测序分析。基因富集分析发现除了铁死亡外，差异表达基因在脂肪酸代谢相关途径中富集。脂质学分析发现过表达BACH1细胞内脂质组成发生明显变化。在BACH1- OE细胞中OA显著减少，OA是一种MUFA，通过减少膜中PUFAs的数量或密度来抑制铁死亡。因此，BACH1抑制MUFAs的合成，特别是OA，使ESCC细胞更容易发生铁死亡。机制研究发现，BACH1通过与SCD1内含子区结合抑制SCD1转录水平，进而抑制OA合成，诱导铁死亡。
图4. BACH1抑制细胞内MUFA合成
小结
本研究发现实体肿瘤对铁死亡敏感性存在天然差异，超敏肿瘤细胞倾向于优先选择淋巴转移途径，血清抗BACH1自身抗体是检测早期淋巴结转移的有前景的生物标志物。在OA介导的肿瘤细胞趋化运动中，BACH1诱导的铁死亡通过BACH1-SCD1轴促进淋巴转移但抑制血行转移。这些发现突出了BACH1在转移途径选择中的作用，阐明了铁死亡促进肿瘤转移的不利影响，为铁死亡相关药物的临床应用提供了参考。
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