化学遗传学-DREADDs

1、技术简介

化学遗传学是用遗传学方法对一些生物大分子进行改造，使其能和先前无法识别的小分子进行相互作用，从而调控神经细胞的活动，例如DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs，只由特定药物激活的受体）。

DREADDs是一种基于G蛋白偶联受体所改造的化学遗传学平台，通过将不同的G蛋白偶联受体进行改造，让它能传递人工合成的蛋白质，修改后的受体只能由人工合成的特殊化合物来激活或者抑制，并激活相应的GPCR信号通路，从而引发细胞不同的兴奋性变化。

不同DREADDS对应的细胞内信号通路
（Deniz Atasoy and Scott M. Sternson..Physiol Rev. 2018）

hM3Dq 和hM4Di 的DREADD结构和G蛋白耦联特性
（Jürgen Wess et al, Trends Pharmacol Sci.2013）

然而，当将hM3与hM4上的两个保守位点A5.46G和Y3.33C突变后（上图中红色叉号表示），两者均不再与乙酰胆碱结合，而是能与外源添加的CNO高效结合。在CNO刺激下，HM3Dq起到激发神经元的作用，hM4Di则导致神经元的抑制。我们把突变之后的受体称之为hM3Dq和hM4Di。

2、DREADDs研究步骤

1、选定合适的DREADDs受体
2、通过转基因动物或病毒载体，将DREADD基因导入动物体内；
3、动物CNO给药（控制时间或剂量）；
4、DREADDs受体的有效性的检测和动物表型检测；

(Jingwei Jiang,et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017)

3、DREADDs技术应用

4、DREADDs技术策略

DREADD基因靶向常见的两种策略为病毒注射和转基因动物模型。目前已开发出携带DREADD转基因的重组AAV载体，通过添加细胞特异性启动子，配合立体定位注射的方法，实现DREADD基因在不同组织细胞内的精准表达，利用CRE、FLP等技术，进一步实现基因的条件可控性表达，如当您有CRE的转基因动物时，可直接利用携带DREADD转基因的DIO载体。此外，科研工作者还可利用一些特殊的AAV血清型，实现病毒的逆向或跨神经突触的感染。

5、维真化学遗传学产品列表

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